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撰文 | 常怡勇
甲氨蝶呤（MTX）是一种干扰代谢的抗肿瘤药物，高剂量MTX既可以透过血脑屏障和血睾屏障，也可以到达血运不佳的实体肿瘤，临床广泛应用于儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）的治疗[1]。研究显示，MTX治疗儿童ALL的总生存（OS）率高达90％[2]。本文仅对MTX治疗儿童ALL的相关用药安全因素进行总结，以期为临床安全用药提供参考。
一、剂量与用药安全
通过对近30多年来MTX治疗儿童ALL的205篇文献进行可视化分析，结果发现，MTX治疗儿童ALL的热点问题主要围绕大剂量给药和药物不良反应（ADR）展开[3]。研究发现，常规剂量（≤1.0g·ｍ-2）的MTX不能有效地穿透血脑屏障，人体脑脊液中的MTX血药浓度较低，发挥不出抗的作用。
增加MTX的使用剂量能明显提升机体脑脊液及血液中的血药浓度，当持续性静脉滴注MTX的剂量达到1.0g·ｍ-2时，可提升ALL患儿脑脊液中MTX血药浓度至1.0×10-7mol·Ｌ-1，可以抑制白血病细胞DNA的合成[4]。
大剂量MTX（HD-MTX）化疗结合亚叶酸钙（CF）解救是预防髓外白血病发生的有效手段之一。专家共识中指出，HD-MTX CF解救（HD-MTX-CFR）疗法中应用的MTX剂量属于致死量，可渗透血脑、血睾及血眼屏障，在增加细胞毒作用提高抗疗效的同时，也会出现极为严重的骨髓抑制及多脏器功能衰竭等损伤[5]。
研究认为，ADR的发生与MTX使用剂量有关[6]。MTX中高危组（5g·m-2）的排泄延迟发生率显著高于低危组（3g·ｍ-2，Ｐ＜0.05)，排泄延迟组的ADR发生率均高于排泄正常组，这表明MTX使用剂量越大，排泄延迟及ADR发生率越高。
另有研究显示，对于接受HD-MTX治疗的ALL患儿，骨髓抑制与24h MTX血药浓度有密切关系，当24h MTX血药浓度≥60μmol／L时，骨髓抑制发生可能更高，需要引起重视[7]。
二、基因多态性与用药安全
MTX作为抗代谢药物，与其相关的代谢及转运基因多态性与ADR相关。药物基因组学研究显示，还原性叶酸载体1（RFCl）、ABC转运蛋白、亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）等基因多态性与MTX治疗ALL的ADR具有相关性[8]。如C677T位于MTHFR催化区域，MTHFR是叶酸代谢途径的关键酶，当MTHFR基因中第677位C-T突变可降低酶活性[9]。
研究发现，MTHFR C677T基因突变与ALL患儿HD-MTX治疗后骨髓抑制和肝功能损害存在相关性。除MTX代谢基因多态性外，MTX转运体基因多态性对MTX ADR预测也值得关注。研究发现，ABCB1 C3435T基因突变会增加MTX治疗ALL儿童肝损伤的发生[10]。
三、联用（PPI）与用药安全
在儿童ALL化疗期间常联用PPI治疗MTX引起的胃肠道反应。1例9岁ALL患儿在第2次行大剂量MTX化疗时联用奥美拉唑后检测44h和68h MTX血药浓度均高于正常范围，排除其他因素影响，考虑奥美拉唑与MTX相互作用导致排泄延迟可能性大[11]。
回顾性分析108例患儿190次大剂量MTX化疗发现，MTX血药浓度与联用PPI呈正相关，联用兰索拉唑、泮托拉唑组各时间段MTX血药浓度较未联用组高，发生排泄延迟概率明显高于未联用PPI[12]。
在1例ALL排泄延迟案例分析中发现，患儿前期化疗出现严重肝肾损伤，高浓度排泄延迟长达11ｄ，患儿MTX联用奥美拉唑，后期化疗停用奥美拉唑未出现排泄延迟[13]。提示PPI可降低MTX清除率，导致排泄延迟，出现肾毒性。
多种临床分析结果提示，PPI可改变MTX体内药代动力学，表现为Ｃｍａｘ、药时曲线下面积增加，t1/2延长，清除减少，与病例报道的临床结果相符，表明联合PPI会增加体内MTX排泄延迟的发生概率及ADR的发生。PPI可通过抑制有机阴离子转运体（OAT）、Ｈ+-Ｋ+-ATP酶进而阻碍MTX转运[14-17]。
四、联用（NSAIDs）与用药安全
NSAIDs与MTX的相互作用案例最早发现于1986年，４例联用酮洛芬的患者中3例发生严重ADR，出现血细胞减少、胃肠道损伤、肾损伤，甚至死亡[18]。MTX说明书中指出大剂量MTX与某些NSAIDs（包括水杨酸盐、酮洛芬、吲哚美辛等）联合使用可能导致严重的骨髓抑制和胃肠道反应。
一项对1050例MTX合并用药案例分析发现，NSAIDs（吲哚美辛、洛索洛芬、阿司匹林）与MTX联用20h血药浓度＞5.0μmol·Ｌ-1，血药浓度明显升高[19]。对294例ALL患儿联合用药对MTX影响分析发现[20]，联用NSAIDs使MTX代谢产物7-OH-MTX经肾排泄减少，MTX清除率降低13.1％，肾毒性的并发症发生率显著上升。该结果与Hall等[21]的临床研究结果一致。
NSAIDs抑制前列腺素合成，抑制肾血管紧张素肽原酶释放，使毛细血管收缩，导致肾血流减少，降低肾小球滤过率而增加MTX血药浓度[22]。此外，NSAIDs和MTX竞争多种转运蛋白，也是导致MTX排泄延迟的重要原因。
五、联用抗菌药物与用药安全老钱庄
研究表明白血病患者机体免疫功能差，细胞免疫功能处于抑制状态，容易并发感染，常需联用抗感染药物。部分抗感染药物与MTX联用可能导致MTX排泄延迟，其中报道最多的是青霉素类抗菌药与MTX的相互作用[23-24]。实验证明哌拉西林可提高血浆MTX及其代谢物浓度，导致MTX清除率降低[25]。
研究发现1例患者第一疗程合用哌拉西林他唑巴坦后发生MTX排泄延迟长达8d，停用后有所缓解。分析发现在联用哌拉西林的情况下MTX清除率仅为正常的３％[26]。294例行大剂量MTX化疗后的ALL患儿血药浓度数据分析对比发现，合用青霉素类药物导致体内MTX清除率降低19.7％。
此外，也有报道磺胺类药物与MTX的相互作用。在对９例ALL患儿的研究中发现，MTX与磺胺甲噁唑联用导致MTX的全身暴露增加66％[27]。药品说明书中表述，磺胺类抗菌药物可降低MTX清除率，导致MTX的毒性反应增加，特别是增加血液系统不良反应，如骨髓抑制等。
研究发现青霉素类抗菌药主要通过竞争性抑制人OAT介导的MTX转运，抑制MTX肾排泄，导致MTX在体内蓄积。磺胺类药物对MTX转运蛋白OAT抑制率为39.21％，其机制可能与协同抗叶酸作用，置换MTX与血浆蛋白的结合，竞争性抑制MTX在肾小管的分泌有关[28]。
其他如氟喹诺酮类抗菌药影响MTX血浆蛋白结合率、损伤肾小球滤过功能或干扰肝脏醛缩酶等机制，使MTX消除延迟[29]。
小贴士：
临床采用HD-MTX方案治疗ALL患儿要特别注意监测MTX的血药浓度和骨髓抑制预测，必要时采取个体化CF抢救方案；注意对患儿MTX转运体基因多态性对药物不良反应预测，尽量减少非必要的联合用药，密切监测MTX的血药浓度，减少排泄延迟的发生概率。
临床医师在用药前应全面评估患者的肝肾功能、危险因素、合并用药情况，避免合用有潜在相互作用的药物。必须合并用药时，密切监测血药浓度和患者肝肾功能变化。治疗前进行充分水化碱化尿液，及时进行CF解救，减少不良反应和排泄延迟的发生风险。
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责任编辑：叶子
本文来源：医学界血液频道
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